推荐下载Scidown软件版,增加缓存功能,下载速度更快!

国内SCI高速下载!交流QQ群:695970285

『Sci-Hub|Scidown』文献情报

王冬来/顾伟团队合作揭示乙酰化p53调控肿瘤PD-

作者:Scidown 发布时间:2021-04-05

程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1, PD-1)主要表达在T细胞、B细胞、巨噬细胞等免疫细胞的表面,其作为重要的免疫检查点在外周免疫耐受的维持中发挥了关键的作用。应用单克隆抗体靶向PD-1及其配体PD-L1的免疫疗法在一系列进展期肿瘤的治疗中取得了巨大的成功。除了免疫细胞外,近年来的研究发现在某些肿瘤细胞中也存在PD-1的表达,称为肿瘤细胞固有PD-1(cancer cell–intrinsic PD-1)。然而,肿瘤细胞如何调控PD-1的表达以及肿瘤细胞表达PD-1的生物学意义是什么,还有待进一步研究。

 
近日,中国医学科学院基础医学研究所王冬来课题组与哥伦比亚大学顾伟课题组合作在Science Advances杂志在线发表了题为 An unexpected role for p53 in regulating cancer cell–intrinsic PD-1 by acetylation 的研究论文,揭示了抑癌蛋白p53及其乙酰化修饰调控cancer cell–intrinsic PD-1的转录激活,并通过“免疫非依赖”的方式发挥肿瘤抑制效应的作用机制。
 
图片

研究人员首先通过RNA-seq筛选了γ射线诱导DNA损伤情况下小鼠组织中p53-依赖的差异表达基因,并意外的富集到PD-1作为一个潜在p53下游基因参与多种生物学过程的调控。随后,研究人员在不同组织来源的肿瘤细胞中进一步验证了p53依赖的PD-1的表达上调,提示了这一调控机制的普遍性。接下来,通过生信及分子生物学分析,研究人员发现了p53被招募到PD-1的启动子区以直接转录激活的方式调控PD-1的表达,证实了PD-1是p53的一个新的直接靶基因。值得注意的是,通过对TCGA数据库的分析,发现了在多种肿瘤组织中存在p53状态与PD-1表达水平的相关性,提示p53-PD-1轴可能在肿瘤的发生发展中有调控意义。

翻译后修饰对p53的转录活性及选择性有重要的调控作用。研究人员发现位于p53 DNA-结合结构域(DNA-binding domain, DBD)的K120和K164的乙酰化修饰对p53依赖的PD-1的转录激活起到至关重要的作用。在分子机制方面,乙酰化的p53优先招募转录共激活因子p300/CBP/TIP60到PD-1的启动子区,通过上调局部组蛋白H3K18/27和H4K16的乙酰化水平,促进PD-1启动子区染色质结构的开放,从而激活PD-1的转录。

在功能方面,研究人员利用重度免疫缺陷的NSG小鼠的荷瘤模型发现了在肿瘤细胞中重新表达PD-1可以通过“免疫非依赖”的方式显著抑制肿瘤的生长,这一效应与肿瘤细胞中AKT-mTOR信号通路的抑制有关。更重要的是,干扰肿瘤细胞中PD-1的转录激活明显削弱了p53依赖的肿瘤抑制效应,证实了p53-PD-1轴的激活在肿瘤抑制中的作用。基于此,研究人员设计了应用组蛋白去乙酰基酶抑制剂(Histone Deacetylase Inhibitor, HDACi)联合p53激活cancer cell–intrinsic PD-1的策略,为肿瘤的治疗提供了新的思路。

图片

综上,该研究鉴定了激活cancer cell–intrinsic PD-1的关键转录因子p53及其乙酰化修饰依赖的调控机制,揭示了肿瘤细胞p53-PD-1轴通过“免疫非依赖”途径调控肿瘤发生发展的生物学意义。

中国医学科学院基础医学研究所王冬来研究员和哥伦比亚大学顾伟教授为该论文的通讯作者;中国医学科学院基础医学研究所博士研究生曹治杰为该论文的第一作者。

 

内容版权声明:除非注明,否则皆为本站原创或转载的文章。如有侵权请联系:cdnfine#foxmail.com


推荐阅读